Faut-il remplacer la metformine par un iSGLT2 en première ligne du DT2 récent ?

faut-il remplacer la metformine par un iSGLT2 en première ligne du DT2 récent ?

Longue file d’attente à l’entrée de la salle pour la présentation de SMARTEST : la preuve que les questions cliniques passionnent, surtout lorsqu’elles sont portées par une étude à sponsor académique (Université d’Uppsala), indépendante de l’industrie. L’enjeu touche la pratique quotidienne de chacun: remettre en cause, ou conforter, la place de la metformine en première ligne. Trois orateurs suédois se sont succédé, de la conception de l’essai à son impact en soins primaires.

Rationnel et design de l’essai

Le premier orateur, le Pr Johan Sundström (Université d’Uppsala) l’a rappelé d’emblée : SMARTEST est promu par l’Université d’Uppsala. Une indépendance rare pour un essai qui compare une molécule de marque à un générique peu coûteux.

Il a ensuite interrogé le niveau de preuves de la metformine. L’argument historique repose sur UKPDS (1998), avec 342 patients sous metformine contre 411 contrôles. Les méta-analyses n’ont pas montré de supériorité de la metformine sur les complications face à d’autres traitements antidiabétiques. À l’inverse, les iSGLT2 disposent d’un large corpus d’essais montrant les bénéfices majeurs sur la morbi-mortalité cardio-rénale.

Objectif principal de l’essai SMARTEST : démontrer la supériorité de la dapagliflozine sur la metformine pour prévenir les complications microvasculaires et macrovasculaires et la mortalité prématurée.

Il a enfin détaillé le design qui suit les recommandations « PROBE » (prospectif, randomisé, ouvert, évaluation en aveugle des critères), décentralisé, adossé aux registres nationaux suédois et mené en soins courants.

ÉlémentDétailCentres36 en Suède, dont 30 en soins primairesInclusionDT2 < 4 ans ; IMC 18,5-45 kg/m² ; naïfs ou sous monothérapie orale (en cours ou antérieure) ; inscription au registre national du diabète (NDR)Randomisation1:1, stratifiée : naïfs (strate A) vs monothérapie (strate B)BrasDapagliflozine 10 mg/j vs metformine 1 000-3 000 mg/j (titrée selon tolérance et équilibre glycémique)SuiviVisites téléphoniques annuelles ; visites sur site pour les EI ; suivi moyen 3,8 ansCritèresIssus des registres : NDR, registre des patients, de population, des causes de décès, des prescriptionsAnalyseITT ; procédure hiérarchique (gatekeeping) pour les critères secondaires

Il a souligné le caractère pionnier de l’essai : premières inclusions par vidéo dans un essai médicamenteux en Suède et consentement numérique, imposés par la Covid-19.

Résultats

Population

Comme l’a précisé le Pr Jan Eriksson (Université d’Uppsala), investigateur principal, sur 2 176 patients évalués, 2 072 ont été randomisés : 1 039 sous dapagliflozine et 1 043 sous metformine. Strate A (naïfs) : 605 patients ; strate B (monothérapie) : 1 467, la monothérapie en cours étant quasi exclusivement la metformine.

CaractéristiqueValeurCaractéristiqueValeurÂge moyen61 ansStatines51 %Femmes40 %IEC / ARA220 % / 33 %HbA1c8 %Inhibiteurs calciques25-29 %IMC30-31 kg/m²Bêtabloquants14-16 %PA135/82 mmHgDiurétiques18 %DFG90 mL/minTabagisme actif9 %Ancienneté DT212 mois (A : 1 ; B : 18)  

Critère principal et composantes : aucune différence. 846 événements du critère composite, HR 1,04 (IC95 % 0,90-1,18) dapagliflozine vs metformine. Les événements microvasculaires représentent 93,7 % du critère principal : l’étude renseigne donc surtout sur la microangiopathie. Toutes les composantes sont sans différence entre les bras :

• Macrovasculaire et mortalité : décès toutes causes, MACE, infarctus, AVC, insuffisance cardiaque.

• Microvasculaire : rétinopathie, pied à risque, albuminurie, MRC stade 3+ (DFG < 60 mL/min), néphropathie.

Sous-groupes : pas d’interaction sur le critère principal ; la metformine tend à être plus efficace quand l’HbA1c est plus élevée (non significatif). 

Critères secondaires : aucune différence. Les arrêts de traitement ont été plus fréquents sous dapagliflozine.

Tolérance et impact clinique

Tolérance et arrêts de traitement

 DapagliflozineMetformineArrêts de traitement192157Motif principal d’arrêtInfections génito-urinairesEffets digestifsFractures1212Acidocétose11

Aucun événement indésirable grave inattendu : des profils conformes à ce que l’on connaît des deux molécules.

Limites

• Design ouvert, même si les critères proviennent de registres indépendants.

• Taux d’événements faibles : puissance limitée pour les MACE et la mortalité.

• Variations régionales des ressources de soins.

• Population très majoritairement caucasienne.

Interprétation clinique

Le bénéfice cardiorénal des iSGLT2 a été démontré contre placebo, chez des patients bien plus sévères. Le bénéfice absolu dépend du risque de départ : faible dans le DT2 récent sans MRC, IC ni maladie cardiovasculaire ; important en cas d’IC, de MRC ou de maladie cardiovasculaire établie. Elle a conclu sur trois principes :

1. L’équilibre glycémique compte pour prévenir la microangiopathie.

2. La réduction multifactorielle du risque compte.

3. Le risque cardio-rénal de base guide le choix thérapeutique.

Ce qu’il faut retenir

Issu d’un essai à sponsor académique (Université d’Uppsala), SMARTEST ne plaide pas pour un remplacement large de la metformine par les iSGLT2 en première ligne du DT2 récent à faible risque (HR 1,04 ; IC95 % 0,90-1,18). La vraie question devient : qui traitons-nous, et à quel niveau de risque ? Un argument pour une médecine personnalisée plutôt qu’un changement de dogme. 

Claire CARETTE
D’après les présentations des Prs Johan Sundström, Jan Eriksson (Université d’Uppsala, Suède), et Louise Bennet (Université de Lund, médecine générale, Suède). Results of the SMARTEST trial: Should metformin be replaced by SGLT2 inhibition as first-line treatment in type 2 diabetes ? Congrès EASD 2026, Milan, Italie.